低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，充分的證據(jù)表明，降低LDL-C水平可減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）。然而，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，強(qiáng)化藥物治療降低LDL水平至非常低的水平（53～80 mg/dl）動(dòng)脈粥樣硬化消退的程度依然有限，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍舊存在。那么，LDL-C水平低至多少才足夠?

新生兒階段LDL-C的生理水平

目前的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，臍帶血初始及新生兒的LDL-C水平約為30 mg/dl。既然新生兒出生時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程尚未開(kāi)始，上述LDL-C水平或許是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的最佳膽固醇生理水平。此外，研究還證實(shí)，新生兒的LDL-C水平并不會(huì)受母體血脂變化的影響。

兒童及青少年階段的LDL-C水平

LDL-C水平及動(dòng)脈粥樣硬化程度均隨年齡的增長(zhǎng)而升高。多項(xiàng)研究探索得到的3～18歲兒童LDL-C水平為80～125 mg/dl，而根據(jù)臨床實(shí)踐指南對(duì)成人的標(biāo)準(zhǔn)，這一LDL-C水平仍處于正常范圍，但與新生兒階段相比，卻有了明顯的升高。與此同時(shí)，研究還表明，動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程起始于這一年齡階段，并隨著年齡增長(zhǎng)而進(jìn)展。

此外，動(dòng)脈的擴(kuò)張性是動(dòng)脈粥樣硬化早期仍可改變的血管功能性標(biāo)志。有研究顯示，生命第一個(gè)十年期間的LDL-C水平對(duì)動(dòng)脈擴(kuò)張性具有影響。

由此可見(jiàn)，雖然兒童及少年時(shí)期的LDL-C水平看似正常，但其對(duì)血管的損害已經(jīng)啟動(dòng)，動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)展。脂質(zhì)條紋和小斑塊在這一時(shí)期已形成。

LDL-C降低與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及消退

大量的前瞻性臨床研究證實(shí)了LDL-C水平與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展程度具有強(qiáng)烈的直接關(guān)聯(lián)，近期的研究還表明，應(yīng)用他汀或其他藥物進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療可防止甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

IMT檢測(cè)

在臨床疾病發(fā)生前，可能早就有一些悄無(wú)聲息的變化出現(xiàn)。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）隨時(shí)間的變化是評(píng)估臨床干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化效果的替代終點(diǎn)。

多項(xiàng)臨床研究（例如：ASAP研究、ENHANCE研究、METEOR研究等）均證實(shí)降低LDL-C水平可延緩IMT進(jìn)展，而強(qiáng)化藥物治療將LDL-C水平維持在70～80 mg/dl，可以防止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展甚至使動(dòng)脈粥樣硬化消退。但考慮到動(dòng)脈粥樣硬化消退的程度較小，提示可能需更大程度地降低LDL-C水平。

IVUS測(cè)量

血管內(nèi)超聲（IVUS）成像也是評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要途徑，其中動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比（PAV）被認(rèn)為是評(píng)估疾病進(jìn)展和消退最嚴(yán)格的IVUS參數(shù)。

REVERSAL研究中LDL-C水平降至80 mg/dl左右時(shí)，即可使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展停止。而當(dāng)LDL-C水平進(jìn)一步降低至60～80 mg/dl，如ASTEROID研究中強(qiáng)化他汀治療后低至60.8 mg/dl、PERCISE-IVUS研究聯(lián)合降脂治療后的63.2 mg/dl，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊即可消退（圖1）。雖然斑塊消退的程度僅約0.2%～1.4%，但這仍支持了“我們應(yīng)降低LDL-C水平至新生兒水平”的設(shè)想。

LDL與臨床事件

多項(xiàng)研究及薈萃分析證實(shí)了LDL水平與冠心?。–HD）之間的關(guān)系，包括一級(jí)預(yù)防研究WOSCOPS、AFCAPS、ASCOT、JUPITER和二級(jí)預(yù)防研究4S、LIPID、CARE、HPS、IDEAL、TNT、PROVIT-IT。一項(xiàng)匯總分析提示，在一級(jí)預(yù)防中，預(yù)測(cè)CHD發(fā)生率為0時(shí)的LDL水平為57 mg/dl，在二級(jí)預(yù)防中則為30 mg/dl。這些數(shù)據(jù)支持LDL水平“越低越好”的學(xué)說(shuō)。

心血管領(lǐng)域的大型臨床研究——IMPROVE-IT 研究結(jié)果一經(jīng)公布即受到全球范圍內(nèi)專家學(xué)者的關(guān)注及熱烈討論，該項(xiàng)研究表明，在ACS患者中，LDL-C水平越低越好，這可進(jìn)一步降低ACS患者的心血管事件。但是，即使是LDL-C水平低至53 mg/dl時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。無(wú)論是在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防中，好像我們應(yīng)該將LDL水平降至更低水平。IMPROVE-IT研究結(jié)果還支持，將LDL-C水平降至更低的獲益程度與既往研究報(bào)道的一致，根據(jù)LDL-C降低的程度，心血管事件減少的程度相似。因此，將LDL-C水平降至新生兒時(shí)期的水平20～30 mg/dl，或許可獲得更大的臨床獲益（圖2、3）。

降低至何種水平？如何實(shí)現(xiàn)？

降低LDL-C水平的安全性顧慮主要聚焦在2個(gè)問(wèn)題：A. 非常低的LDL-C水平安全嗎？B. 可將LDL-C水平降至非常低的藥物安全嗎？

臨床研究顯示，強(qiáng)化他汀治療可安全地降低LDL-C水平。越來(lái)越多的證據(jù)表明，他汀治療可使患者在心血管方面顯著獲益，并不伴有不良事件如惡性腫瘤或非心血管死亡的相應(yīng)增加。因此，高強(qiáng)度他汀治療被推薦為年齡＜75歲、具有臨床ASCVD患者的一線治療藥物（Ⅰ，A）。

但是，多項(xiàng)薈萃分析也顯示了他汀治療的不良反應(yīng)，且這些不良反應(yīng)的發(fā)生均為劑量依賴性，在高強(qiáng)度他汀治療中更為常見(jiàn)，而為了達(dá)到更低的LDL-C目標(biāo)，往往需要大劑量的他汀治療。此外，大劑量他汀在中國(guó)人群中應(yīng)用的安全性尚未得到確認(rèn)。因此，聯(lián)合治療或應(yīng)用一種新的強(qiáng)有力的藥物是達(dá)到更低LDL-C水平的替代方案，如IMPROVE-IT研究證實(shí)了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化降LDL-C治療的安全性，聯(lián)合治療組平均LDL-C水平為53 mg/dl，兩個(gè)研究組在預(yù)先設(shè)定的任何安全性終點(diǎn)或因不良反應(yīng)而停止研究藥物治療方面無(wú)顯著差異。在他汀治療基礎(chǔ)上，加用依折麥布未觀察到不良事件的顯著增加。