2015年10月29～31日，第九屆“今日之聲”重癥感染高峰會分別在廣州、上海和北京舉行。三場會議分別由廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳榮昌教授和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院曾其毅教授、上海市第一人民醫(yī)院周新教授、北京醫(yī)院孫鐵英教授和中國人民解放軍總醫(yī)院黎檀實教授擔(dān)任主席，邀請土耳其海斯特普大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染病學(xué)院的穆拉特·阿科瓦（Murat Akova）教授和中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳佰義教授分別圍繞耐藥背景下的個體化抗感染治療以及碳青霉烯的恰當(dāng)使用與中國臨床醫(yī)生進行了分享和交流，現(xiàn)擷取會議精華內(nèi)容，與廣大讀者分享。

l 陳佰義：經(jīng)驗性抗感染治療之“正確”與“充分”談

縱觀抗感染藥物發(fā)展歷史，自1929年起發(fā)現(xiàn)青霉素，抗生素治療至今已近百年。但在救治患者的同時，不得不面對細(xì)菌耐藥的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，并無哪種藥物或治療方案能夠經(jīng)驗性地治療所有感染，因此亟需重視抗菌藥物的合理使用。

抗生素治療的基本原則包括：1、選擇正確；2、劑量充分；3、應(yīng)用及時；4、聯(lián)合局部病灶控制。而在優(yōu)化抗生素藥物臨床應(yīng)用策略中，最核心的問題是如何將抗感染治療做到正確和充分。

夯實基本，正確選擇抗生素

為進一步提高抗生素選擇的正確性，需要臨床醫(yī)師不斷培養(yǎng)兩方面的能力。一方面，強化個體化評估病原體的能力，將抗感染治療做到有的放矢。包括①掌握不同感染部位的常見病原體流行病學(xué)特征；②選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物。③從病原學(xué)角度認(rèn)識感染性疾病。另一方面，需要培養(yǎng)評估耐藥性的能力，做到到位而不越位，為患者提供正確的治療策略。通過以上兩方面的評估，同時參考病情的嚴(yán)重程度共同做出正確的臨床決策。

其中藥物選擇的基本原則：1）抗菌譜合適；2）組織穿透性良好；3）耐藥性不高；4）安全性高。包括藥物本身、制劑、工藝及雜質(zhì)等；5）費用/效益比。治療失敗或發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致再治療花費更高。

保證劑量，進一步避免抗生素治療失敗

在選擇正確藥物后，如何保證治療療效？有研究顯示，抗生素治療失敗的原因之一即為治療劑量不足，因此如何保證治療劑量充分，也需要給予足夠重視。

很多病理生理情況會對藥物濃度產(chǎn)生影響

1、分布容積（Vd）增加。重癥患者出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)（SIRS）導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和毛細(xì)血管滲漏，體液進入血管外第三間隙，造成低血壓或休克癥狀。此時臨床醫(yī)師會給予大量液體復(fù)蘇，從而分布至間質(zhì)液，導(dǎo)致Vd增加。對于水溶性抗生素來講，隨著間質(zhì)容量增加，Vd顯著增加。因此，多數(shù)重癥患者在治療開始前幾日存在低抗生素暴露。澳大利亞Lipman教授的多項研究證實，水溶性抗生素Vd改變顯著，有必要使用高于推薦劑量的負(fù)荷和維持劑量以便快速達(dá)到治療所需血藥濃度，發(fā)揮藥物應(yīng)有作用。

2、低蛋白血癥。重癥患者出現(xiàn)低蛋白血癥將導(dǎo)致高蛋白結(jié)合類抗生素游離組分增加，從而導(dǎo)致藥物被腎臟排出，不能達(dá)到有效的治療濃度。而低蛋白血癥在臨床并不少見，BMJ雜志發(fā)表的一項研究數(shù)據(jù)顯示，約40%重癥監(jiān)護患者基線白蛋白水平低于25 g/L。因而，要關(guān)注高蛋白結(jié)合率抗生素在低蛋白血癥患者中的應(yīng)用，可能會帶來治療失敗的風(fēng)險。

3、腎臟清除增加（ARC）。該情況常見于重癥但血肌酐正常的患者當(dāng)中，常見于年輕（＜55歲）患者的創(chuàng)傷、膿毒癥、燒傷、惡性血液病及胰腺炎等。而肌酐清除率與藥物清除率存在一定線性關(guān)系，當(dāng)患者肌酐清除率≥130 ml/min時，或為低劑量的潛在原因，提示需要更高劑量抗生素。

4、心排出量升高。雖然并無研究證實心排量與藥物清除間的直接相關(guān)性。但隨著患者病情好轉(zhuǎn)，心排出量會隨之增高，導(dǎo)致重要組織灌注增加，從而藥物清除量增加。

5、急性腎損傷。任何腎臟灌注的減少都可能造成急性腎損傷，導(dǎo)致抗生素清除減低，應(yīng)適當(dāng)降低抗生素劑量以確保治療性暴露而非中毒性暴露。不過對于治療窗寬、多通道排泄及非中～高腎臟排泄比例的抗菌藥物在發(fā)生輕度急性腎損傷時不必大幅度減少劑量。

6、腎臟替代。抗生素清除依據(jù)腎臟替代治療（RRT）方法和方式的不同有較大變化，理想的抗生素給藥方案應(yīng)根據(jù)患者情況及RRT方法和情況從而個體化選擇。

7、關(guān)注特殊部位感染。其中肺炎是一類重要的感染性疾病，需要考慮抗生素的組織穿透性，同時重視ELF和巨噬細(xì)胞對組織穿透性的影響；而重癥膿毒癥和膿毒性休克時，肝功能衰竭可能降低藥物代謝和清除。

對于上述情況的具體對策包括：當(dāng)面臨患者分布容積增加時，需要增加水溶性抗生素的負(fù)荷劑量；當(dāng)腎臟清除增加時，需要增加給藥頻率來解決低劑量暴露的問題；面臨嚴(yán)重的低蛋白血癥（≤25 g/L）時，高蛋白結(jié)合率抗生素需要增加給藥頻率；出現(xiàn)腎臟替代時，希望達(dá)到基于藥物濃度監(jiān)測的個體化給藥；面臨高最低抑菌濃度（MIC）病原體導(dǎo)致的感染時，通過增加劑量±延長輸注時間±增加給藥頻率的方式，達(dá)到應(yīng)有的藥效動力學(xué)指標(biāo)。

細(xì)菌對抗生素敏感性下降

有研究將從ICU與普通病房分離出的菌株進行對比，結(jié)果顯示在ICU分離出的菌株的MIC值均高于普通病房分離的菌株，同時經(jīng)過抗生素治療后的MIC不斷向折點靠近。當(dāng)面臨高MIC的情況，如何保證能夠預(yù)示臨床藥效學(xué)的指標(biāo)T＞MIC？需要通過增加抗生素劑量、增加給藥頻率和延長輸注時間。

因此，面臨患者復(fù)雜多變的病理生理變化、藥物的藥代動力學(xué)變化及細(xì)菌的敏感性降低，抗菌藥物的給藥方案極具挑戰(zhàn)。總之，耐藥性在不斷發(fā)展并在全球播散，合理的抗菌藥物臨床管理已勢在必行，在耐藥時代下更加呼喚抗感染治療的個體化、多樣化！

l Murat Akova教授：碳青霉烯類藥物的合理使用

Murat Akova教授在報告中指出，目前抗生素耐藥已成為全球面臨的重要問題。2014年12月公布的一項耐藥研究報告顯示，歐洲和美國每年有5萬人死于抗生素耐藥問題。如果耐藥情況繼續(xù)發(fā)展，至2050年，全世界每年將有一千萬人死于抗生素耐藥，成為人類健康的“第一殺手”。同時也將造成巨大的經(jīng)濟損失。其中，碳青霉烯類的耐藥也已是不可避免的現(xiàn)象，因此需要加以重視，并不斷思考在這樣耐藥時代如何將該類藥物進行合理使用，從而發(fā)揮更好的作用。

其他類別抗生素使用增加導(dǎo)致碳青霉烯耐藥增加，既往碳青霉烯應(yīng)用史并非篩選耐藥株的先決條件

以歐洲疾病預(yù)防控制中心（ECDC）公布的數(shù)據(jù)中抗菌藥物使用量最大的意大利為例，該國抗菌藥物使用量普遍較大，其中以β內(nèi)酰胺類中的青霉素類藥物用量最大。且隨著時間延長，青霉素類藥物使用比例不斷增加，同時碳青霉烯類藥物使用量相對小的情況下，但結(jié)果卻使碳青霉烯類耐藥細(xì)菌的增加。2013年公布的抗生素使用數(shù)據(jù)顯示，與2012年相比，也存在類似的現(xiàn)象，即其他類別藥物使用增加而碳青霉烯類藥物使用并未顯著增加的情況下，碳青霉烯類藥物耐藥的現(xiàn)象卻不斷增加。

究其原因，從微生物學(xué)角度來講，細(xì)菌質(zhì)粒可以同時編碼對多種類別抗生素耐藥的基因，而在篩選耐藥質(zhì)粒時，對其他抗生素耐藥的質(zhì)粒或?qū)в袑μ记嗝瓜╊惞餐退幍幕?，從而篩選出的細(xì)菌也將對碳青霉烯類藥物耐藥。而臨床研究結(jié)果也證實了這一現(xiàn)象，2007年發(fā)表的一項研究顯示，青霉素、喹諾酮類及糖肽類等藥物的暴露使用，都與碳青霉烯類耐藥顯著相關(guān)；我國一項納入303例患者的研究也顯示，碳青霉烯類耐藥菌的發(fā)生與萬古霉素使用相關(guān)。

碳青霉烯類具體用藥策略：聯(lián)合用藥及增加劑量并延長輸注時間

研究表明對于碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌，目前最好的治療方式仍為碳青霉烯類藥物的聯(lián)合方案。其中使用碳青霉烯類的前提是：碳青霉烯類MIC≤8 μg/ml。2014年一項納入205例患者研究顯示，碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案組患者病死率最低（P=0.018）。

反映碳青霉烯類藥物臨床療效的指標(biāo)為T＞MIC。對于嚴(yán)重的感染來講，需要達(dá)到100%f T＞MIC，甚至達(dá)100%f T＞4MIC。DALI研究納入68個中心384例患者，接受包括美羅培南在內(nèi)的10個β內(nèi)酰胺類藥物。結(jié)果顯示，16%患者并未達(dá)到基本的50%f T＞MIC的標(biāo)準(zhǔn)，而隨著T＞MIC的增加，患者臨床療效更好。此外，研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計了不同抗菌藥物達(dá)到藥效學(xué)指標(biāo)的比例（圖1），可見為了達(dá)到更高的藥效學(xué)指標(biāo)，需要增加抗菌藥物劑量。

圖1 不同抗菌藥物達(dá)到藥效學(xué)指標(biāo)的比例

根據(jù)研究結(jié)果（圖2）顯示，美羅培南不同用藥方式將帶來不同的藥效學(xué)結(jié)果。其中，美羅培南的最佳使用模式為2 g，q8h，延長輸注時間。與常規(guī)的1g，8h/次，30分鐘輸注的模式相比，能夠保持血藥濃度維持較高水平。

圖2 美羅培南不同給藥方式的藥效學(xué)結(jié)果

2013年一項研究比較了連續(xù)與間斷注射β內(nèi)酰胺類藥物對療效的影響，結(jié)果顯示，在連續(xù)與間斷注射的兩組患者中，血漿濃度超過MIC的比例具有顯著差異（82%對29%，P=0.001）；臨床治愈率在兩組間也具有顯著差異（70%對43%，P=0.037）。

最后，快速、有效的耐藥細(xì)菌診斷將很大程度地提高臨床當(dāng)中的治療效率。

綜上所述，Murat Akova教授在報告總結(jié)中指出：碳青霉烯類藥物是治療ESBL相關(guān)感染的良好選擇；碳青霉烯耐藥細(xì)菌的篩選并不一定是由于碳青霉烯暴露所引起的，任何先期抗菌藥物的使用都有可能篩選出碳青霉烯耐藥菌；而碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗菌藥物使用仍是較好的治療策略；當(dāng)使用碳青霉烯類藥物時，需要關(guān)注PK/PD對療效的影響，延長輸注時間和提高劑量可覆蓋耐藥菌。

小結(jié)

在充實的會議學(xué)術(shù)報告后，與會專家與參會醫(yī)生進行了深入的問答與交流，對很多臨床實際問題給予了詳實的解答，與會者表示擴寬了視野，收獲良多。期待今后會議繼續(xù)召開，為我國抗菌藥物治療水平的不斷提高搭建優(yōu)質(zhì)平臺