9月16日~20日，第十八屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2015年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)在福建省廈門(mén)市召開(kāi)。會(huì)議期間，全球腫瘤治療領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者羅氏制藥特邀全國(guó)胃癌治療領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家，就晚期胃癌及胃癌圍手術(shù)期的治療熱點(diǎn)做專(zhuān)題報(bào)告，就業(yè)界關(guān)注的晚期胃癌維持治療、個(gè)體化治療、胃癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀和未來(lái)走向進(jìn)行深入分析。專(zhuān)家指出，胃癌治療要有效、合理應(yīng)用現(xiàn)有治療藥物，讓患者更好獲益，其中，靶向藥物對(duì)于胃癌具有獨(dú)到的治療價(jià)值和優(yōu)勢(shì)，在臨床使用中，要加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作、規(guī)范治療，把好鋼用到刀刃上。

重視和規(guī)范  HER2檢測(cè)至關(guān)重要

四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科主任、腫瘤分子靶向治療研究室主任畢鋒教授指出，在胃癌精準(zhǔn)治療中，針對(duì)HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗是第一個(gè)成功的一線治療的靶向藥物，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱是推薦的一線化療聯(lián)合方案。要讓這一抗癌利器發(fā)揮最佳效果，尤其要注重規(guī)范的HER2檢測(cè)，加強(qiáng)內(nèi)科、外科、病理科等多學(xué)科協(xié)作，提高HER2檢測(cè)的質(zhì)量，使HER2陽(yáng)性患者能夠及時(shí)獲得有針對(duì)性的治療。

 “目前我國(guó)臨床實(shí)踐中存在的最大的問(wèn)題是HER2的送檢率比較低、標(biāo)本處理不太規(guī)范。”畢鋒說(shuō)，目前國(guó)際上HER2檢測(cè)陽(yáng)性率是16%，我國(guó)整體檢測(cè)陽(yáng)性率約為10%。由于東西方胃癌患者分型存在差異，中國(guó)的HER2陽(yáng)性病人比西方少，中國(guó)國(guó)內(nèi)已完成的兩項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，我國(guó)胃癌患者HER2陽(yáng)性率12%左右。但有的醫(yī)院的陽(yáng)性率僅為5%左右，檢測(cè)結(jié)果差異過(guò)大。

值得注意的是，我國(guó)手術(shù)切除標(biāo)本HER2檢測(cè)陽(yáng)性率約為9%，如果用胃鏡活檢標(biāo)本檢測(cè)，陽(yáng)性率要比手術(shù)標(biāo)本高出3個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到12%。“這是因?yàn)槲哥R活檢標(biāo)本取下來(lái)就馬上送去固定。”畢鋒說(shuō)。

畢鋒強(qiáng)調(diào)，對(duì)HER2陽(yáng)性的檢測(cè)一定要重視標(biāo)本的保存和固定時(shí)間。目前有部分國(guó)際學(xué)術(shù)組織推薦，標(biāo)本取材后半小時(shí)內(nèi)必須完成固定，也有國(guó)家提出半小時(shí)的可操作性不佳，但總而言之越快越好，盡量保證在1小時(shí)之內(nèi)。畢鋒說(shuō)，未來(lái)在HER2的靶點(diǎn)上有Pertuzumab和T-DM1等藥物在研，所以應(yīng)規(guī)范和重視HER2檢測(cè)，包括胃鏡小標(biāo)本送檢、規(guī)范手術(shù)標(biāo)本的處理和送檢，以及治療過(guò)程中HER2狀態(tài)重復(fù)檢測(cè)、原發(fā)灶及復(fù)發(fā)灶的送檢。

“未來(lái)靶向藥物研發(fā)的重要方向之一就是在分子標(biāo)志物指導(dǎo)下，如何進(jìn)一步優(yōu)化篩選出治療更為有效的患者群體。”畢鋒表示，目前晚期胃癌患者生存期約為3個(gè)月~5個(gè)月，接受有效化療生存期延長(zhǎng)到6個(gè)月~10個(gè)月；HER2陽(yáng)性患者使用靶向藥物治療，生存期顯著延長(zhǎng)到16個(gè)月。如果HER2基因擴(kuò)增4倍，生存期又將提高一倍，延長(zhǎng)三四個(gè)月，患者獲益很大，但如何提高，還沒(méi)有成熟的數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步深入研究。

對(duì)于老年胃癌患者選擇藥物治療，畢鋒特別提醒，與其他癌種相比，胃癌患者體質(zhì)通常更差，老年人得胃癌更是雪上加霜。老年人的胃癌化療藥物選擇要注意毒副作用，不推薦副作用較大的紫杉醇類(lèi)藥物。老年人如果體力尚可，推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)加鉑類(lèi)藥物，如果是體力不好的HER2陽(yáng)性患者，可以氟尿嘧啶口服加上曲妥珠單抗，這一治療方案也得到了一些II期研究證實(shí)。但不推薦曲妥珠單抗單藥使用，應(yīng)在單藥或者雙藥基礎(chǔ)上再聯(lián)合使用曲妥珠單抗。

維持治療幫助  患者活得更長(zhǎng)更好

目前，維持治療在肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤中應(yīng)用已獲得眾多臨床證據(jù)，但胃癌的維持治療仍處于“探索期”。由于胃癌患者身體情況差、無(wú)疾病進(jìn)展生存期較短，且多個(gè)一線化療方案并存，晚期胃癌維持治療目前仍面臨著較大挑戰(zhàn)。

“維持治療對(duì)于晚期胃癌患者最大的意義就是活得更長(zhǎng)、活得更好。” 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科張小田教授指出，在一線治療完成強(qiáng)效抗腫瘤治療后，維持治療能夠在比較低的不良反應(yīng)基礎(chǔ)上，延遲患者的生存和疾病控制，尤其胃癌是一個(gè)身體狀況、生活質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)狀況都會(huì)受疾病影響很大的疾病，所以在治療過(guò)程中對(duì)不良反應(yīng)的管理非常重要。

晚期胃癌的維持治療包括化療藥物維持和靶向藥物維持兩大類(lèi)。大樣本的回顧性研究分析顯示，維持治療能夠顯示出比較好的效果，比不用維持治療有更好的生存期和疾病控制。

 張小田介紹，從該院正在進(jìn)行的一項(xiàng)比較紫杉醇聯(lián)合卡培他濱維持治療和卡培他濱聯(lián)合鉑類(lèi)不維持治療的前瞻性研究初步結(jié)果顯示，兩種治療方式患者生存期無(wú)明顯差異，但維持組的生活質(zhì)量、體重保持要優(yōu)于對(duì)照組。“即使患者的生存期沒(méi)有能夠延長(zhǎng)，但是生活質(zhì)量改善了，這其實(shí)也達(dá)到維持治療的目的。”張小田說(shuō)。

目前，靶向藥物在維持治療中的治療方案各家不同。張小田介紹，如果腫瘤是HER2驅(qū)動(dòng)的，在治療過(guò)程中，應(yīng)該盡量保持抗HER2的治療。但單用曲妥珠單抗還是聯(lián)合卡培他濱會(huì)更好，還需要更深入的臨床研究。在臨床嘗試中，如果沒(méi)有疊加不良反應(yīng)，可考慮兩藥聯(lián)合使用維持。

張小田指出，靶向藥物在維持治療中面臨的主要挑戰(zhàn)，首先還是經(jīng)濟(jì)因素，其次是曲妥珠單抗在胃癌中長(zhǎng)期應(yīng)用，其安全性還有待更多研究證實(shí)。尤其在患者合并一些基礎(chǔ)疾病的情況下，長(zhǎng)期應(yīng)用還需要更小心謹(jǐn)慎。維持治療的過(guò)程中病情再進(jìn)展，是否繼續(xù)使用靶向藥物也有待進(jìn)一步研究。希望在未來(lái)能有更精確的分子生物學(xué)、更動(dòng)態(tài)的液體活檢來(lái)幫助指導(dǎo)醫(yī)生更好地選擇制訂抗HER2的治療決策。

術(shù)后輔助化療顯著 提高患者生存期

胃癌治療是以手術(shù)治療為主的綜合治療。近年來(lái)，胃癌治療重大進(jìn)展是通過(guò)胃癌圍手術(shù)期治療和輔助同步放化療的綜合治療模式明顯改善患者的生存期。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科主任薛英威教授表示，從發(fā)病率上看，東西方國(guó)家存在明顯差異。中國(guó)胃癌的發(fā)病率占全球43％。胃癌致病機(jī)制復(fù)雜，在手術(shù)治療基礎(chǔ)上，化療的效果究竟如何，近年來(lái)，很多國(guó)家也進(jìn)行了圍手術(shù)期的系統(tǒng)研究，取得了大量客觀科學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)胃癌的治療發(fā)揮了指導(dǎo)作用。匯總分析顯示,胃癌術(shù)后輔助化療可顯著提高患者生存期。

根據(jù)CLASSIC及ARTIST兩項(xiàng)重要研究結(jié)果，對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行輔助放（化）療已成為胃癌治療常規(guī)。“這兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，術(shù)后化療使胃癌的生存率提高了10個(gè)百分點(diǎn)。” 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃癌診療研究中心副主任周志偉教授說(shuō)。他介紹，上述研究還沒(méi)有進(jìn)行太多的亞組分析，哪些類(lèi)型病人可以從化療當(dāng)中獲益，哪些病人用哪種藥物獲益，還需要結(jié)合分子分型進(jìn)行更深入研究。“我個(gè)人認(rèn)為胃癌術(shù)后的化療應(yīng)該放在偏晚期，III期的病人術(shù)后加上化療可能獲益會(huì)更大。”也有專(zhuān)家指出，新輔助治療在局部晚期胃癌中值得探索與嘗試，部分III期（部分）和高度選擇的IV期患者可能從新輔助治療中得到生存獲益。

隨著曲妥珠單抗給HER2陽(yáng)性患者帶來(lái)的生存獲益，其在胃癌上的應(yīng)用也得到更多關(guān)注。周志偉指出，我國(guó)大部分胃癌患者屬于進(jìn)展期階段，在術(shù)前做化療及對(duì)HER2陽(yáng)性患者進(jìn)行靶向治療應(yīng)作為今后的重要研究及應(yīng)用方向。

新輔助化療的患者依從性還有待提高。周志偉說(shuō)，目前，在胃癌圍手術(shù)期治療上，國(guó)內(nèi)外差異很大。如術(shù)前的化療，美國(guó)由于早期患者較多，在II期以上就開(kāi)始術(shù)前化療。在中國(guó)大多要到III、IV期才進(jìn)行術(shù)前化療。而且中國(guó)患者普遍認(rèn)為手術(shù)是第一位的，部分病人不太接受術(shù)前化療。對(duì)于胃癌的圍手術(shù)期治療目前瓶頸主要來(lái)自術(shù)后、術(shù)前兩方面。術(shù)后輔助化療盡管有口服氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合方案，但胃癌患者術(shù)后耐受性比較差，很多病人難以完成完整治療周期。術(shù)前治療則面臨著很多患者不愿意接受治療的局面。

薛英威也提到，胃癌患者術(shù)后的輔助化療一般是半年或8個(gè)周期。但是由于藥物副作用，我國(guó)患者的治療完成率并不是很好，平均堅(jiān)持在6個(gè)周期。提高患者治療依從性，提高療效，降低藥物副作用是核心問(wèn)題。另外，藥品價(jià)格過(guò)高，患者難以負(fù)擔(dān)也是重要問(wèn)題。建議政府加大大病醫(yī)保保障力度，加強(qiáng)保障價(jià)格昂貴但效果特別好、能治大病的藥物，讓患者能用得起。

轉(zhuǎn)化治療患者預(yù)后  改善還有待深入研究

近年來(lái)，對(duì)不可切除的腫瘤患者在化療有效后再實(shí)施手術(shù)的轉(zhuǎn)化治療成為熱點(diǎn)。已公布的一些小樣本研究結(jié)果顯示，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療后，其預(yù)后得到改善。

日本2014 ESMO研究根據(jù)患者HER2狀態(tài)選擇轉(zhuǎn)化治療方案的研究，在2002年12月~2013年12月間納入116名初始不可切除性胃癌患者進(jìn)行了相關(guān)臨床試驗(yàn)，使用單純化療方案組的患者手術(shù)轉(zhuǎn)化率為33%；使用化療聯(lián)合曲妥珠單抗方案的患者手術(shù)轉(zhuǎn)化率為56.3%。

該研究顯示，單純化療組和化療聯(lián)合曲妥珠單抗組均顯示了較高的轉(zhuǎn)化率和OS獲益。曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高了HER2陽(yáng)性晚期胃癌的客觀緩解率，在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者轉(zhuǎn)化治療中的研究值得關(guān)注。有待未來(lái)前瞻性試驗(yàn)去進(jìn)一步驗(yàn)證并建立初始不可切除胃癌轉(zhuǎn)化治療的策略，并根據(jù)HER2狀態(tài)選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/span>

薛英威說(shuō)：“轉(zhuǎn)化治療究竟能不能延長(zhǎng)患者生存期還有待于觀察，目前還缺乏確切的大數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)化治療確實(shí)看到了從腫瘤形態(tài)上的轉(zhuǎn)化，腫瘤體積很大，用藥之后就縮小了。但不論是化療、放療，還是靶向治療，胃癌目前還不能談根治，甚至還有部分患者在治療后反而腫瘤增殖的速度非?？臁Ｎ覈?guó)應(yīng)針對(duì)這些內(nèi)容進(jìn)行科研，拿出有說(shuō)服力的大數(shù)據(jù)證據(jù)。”