尋根溯源，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”實(shí)際上來(lái)源于個(gè)體化醫(yī)療（Personalized medicine），或者說(shuō)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種最高層次的個(gè)體化醫(yī)療。本文以糖尿病的診治為例，介紹從個(gè)體化醫(yī)療到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病防治的影響。

糖尿病的診療歷史

自古以來(lái)，醫(yī)生對(duì)患者的診治必然屬于個(gè)體化醫(yī)療范疇，因?yàn)獒t(yī)生面對(duì)的都是特定個(gè)體。而在古代中國(guó)，中醫(yī)學(xué)“同病異治、異病同治”原則的提出也是個(gè)體化醫(yī)療發(fā)展到一定程度的表現(xiàn)。具體到糖尿病，患者常被分為病在“上焦、中焦、下焦”三類，而病在“下焦”多是糖尿病腎病的一種體現(xiàn)，治療相應(yīng)有所不同。然而，古代個(gè)體化醫(yī)療的最大問(wèn)題在于，診斷基于現(xiàn)象而不是本質(zhì)，同時(shí)治療手段的有效性存疑。以糖尿病為例，有些治療方案確實(shí)可以改善癥狀，但多不能有效降低血糖，因而長(zhǎng)期療效不佳。因此古代的樸素個(gè)體化醫(yī)療思想受制于有效診斷和治療手段的匱乏。

近百余年來(lái)，隨著科技進(jìn)步，個(gè)體化醫(yī)療的重要程度越來(lái)越高。

首先是疾病的分類逐漸精確化。1936年，糖尿病被分為兩類：1型和2型糖尿病?？诜堤撬巻?wèn)世后，2型患者可使用口服藥治療，而1型患者通常只能使用胰島素?；诒举|(zhì)的分類使精確診斷成為可能，從而能夠指導(dǎo)個(gè)體化醫(yī)療。

其次是復(fù)雜疾病的異質(zhì)性使個(gè)體化醫(yī)療成為主流。以糖尿病為例，2型糖尿病是典型的異質(zhì)性疾病，每一位患者的胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性都不盡相同，造成治療方案有效性和安全性的個(gè)體差異。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，我們均只有采用“試錯(cuò)法”來(lái)逐漸尋找適合每一患者的方案。

治療方案的顛覆性改變

上世紀(jì)八九十年代開(kāi)始，循證醫(yī)學(xué)方興未艾，多數(shù)稍常見(jiàn)的疾病均有臨床診療指南。然而，“唯循證醫(yī)學(xué)論”的弊病恰恰阻礙了個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展。雖然典型案例在糖尿病領(lǐng)域并不多見(jiàn)，但在腫瘤領(lǐng)域卻已現(xiàn)端倪?，F(xiàn)已證實(shí)HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者用曲妥珠單抗治療有效，但這類患者不足30%，如采用循證醫(yī)學(xué)要求的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，該藥很可能因?yàn)橛行圆患讯荒苌鲜?；幸運(yùn)的是研究人員具有個(gè)體化醫(yī)療的思維，從而促成了這一大類重要治療方法得以問(wèn)世。因而，個(gè)體化醫(yī)療在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

現(xiàn)階段的個(gè)體化醫(yī)療重點(diǎn)之一仍是借助技術(shù)發(fā)展使診斷更為精確，而近年來(lái)遺傳學(xué)的突飛猛進(jìn)起到了很強(qiáng)的推動(dòng)作用。糖尿病的分類越來(lái)越細(xì)，如單基因糖尿病已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了至少27種，而這些類型在以前都被誤認(rèn)為2型或1型糖尿病，現(xiàn)在則可通過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)明確診斷，而治療方案可能發(fā)生顛覆性的改變。這里最典型的例子當(dāng)屬新生兒糖尿病。盡管200年前新生兒糖尿病就已經(jīng)被人們觀察到，但長(zhǎng)期被當(dāng)作1型糖尿病去處理，但胰島素療效又欠佳。2004年，第1個(gè)新生兒糖尿病的致病基因KCNJ11被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵摶蚴蔷幋a胰島β細(xì)胞膜鉀通道的重要基因，立即讓人們想到可以試用磺脲類藥物（藥理機(jī)理即為作用于細(xì)胞膜鉀通道），效果立竿見(jiàn)影，使這類患者的治療方案得到了徹底改觀。

遺傳學(xué)研究帶來(lái)了更為豐富的信息。人類基因組計(jì)劃（HGP）已經(jīng)于2003年完成，正是這一項(xiàng)目帶來(lái)的海量數(shù)據(jù)，將個(gè)體化醫(yī)療到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推向一個(gè)更高的層次。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)狀和未來(lái)

HGP完成以后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)提出了對(duì)個(gè)體化醫(yī)療的新詮釋：用每一個(gè)體的遺傳學(xué)信息來(lái)指導(dǎo)對(duì)其疾病的預(yù)防、診斷和治療。從此個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)入一個(gè)新紀(jì)元，每個(gè)人的遺傳學(xué)信息就像一本厚厚的密碼書(shū)，等待著被解碼識(shí)別，這就構(gòu)成了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的基礎(chǔ)。

2011年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院出版了《走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)》一書(shū)，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義強(qiáng)調(diào)根據(jù)每一個(gè)體的特點(diǎn)（包括疾病的易感性、對(duì)某種治療的反應(yīng)性等）調(diào)整醫(yī)學(xué)治療措施。這樣疾病就可分類為更細(xì)更合理的亞群，而這些個(gè)體特點(diǎn)則需通過(guò)遺傳學(xué)信息和表型信息的整合研究獲得。從這個(gè)意義上講，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和當(dāng)代的個(gè)體化醫(yī)療是一致的，摒棄個(gè)體化醫(yī)療這一名詞的原因是由于它被各商業(yè)機(jī)構(gòu)濫用，必須用“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這樣一個(gè)嚴(yán)肅名詞取而代之。

通往精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路還相當(dāng)漫長(zhǎng)，人類對(duì)于海量遺傳學(xué)信息和疾病相關(guān)表型之間的聯(lián)系還知之甚少，因而基于遺傳學(xué)大數(shù)據(jù)的研究在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都將是研究重點(diǎn)之一，距離臨床還相當(dāng)遙遠(yuǎn)。不過(guò)，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的迅猛發(fā)展使其應(yīng)用成為可能，也將是近期精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。

目前降糖藥已多達(dá)10余類20余種，而全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了基因?qū)τ谒幬锆熜Ъ鞍踩缘娘@著影響，這些研究成果有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)投入臨床應(yīng)用。最為廣泛使用的藥物二甲雙胍是各學(xué)會(huì)指南里推薦的幾乎是唯一的一線用藥，并且也被證明有一定的預(yù)防糖尿病的作用；但臨床上亦有二甲雙胍療效不佳或不能耐受的病例。GWAS研究已發(fā)現(xiàn)在基因ATM位點(diǎn)的核苷酸種類變化和二甲雙胍的療效顯著相關(guān)，而OCT1基因則與其血藥濃度顯著相關(guān)。那么，如果我們能夠發(fā)現(xiàn)所有影響二甲雙胍療效和安全性的基因位點(diǎn)，就能夠在用藥前預(yù)測(cè)某患者是否適合使用該藥。

預(yù)防是未來(lái)重點(diǎn)

在我們能夠?qū)⑷祟惢蚪M真正解碼之后，著眼于預(yù)防一定會(huì)成為醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)；對(duì)糖尿病這樣一種慢性疾病尤其如此。

首先，GWAS研究已發(fā)現(xiàn)至少50個(gè)基因與2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。如果我們能夠發(fā)現(xiàn)所有對(duì)糖尿病有影響的基因，我們就可以從遺傳學(xué)層面評(píng)價(jià)每一個(gè)個(gè)體的糖尿病易感性，從而在其生命的不同階段提出不同的預(yù)防建議，這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)之一。當(dāng)然，這一工作比想象的復(fù)雜得多，因?yàn)檫z傳學(xué)信息只是疾病發(fā)生的部分原因。Pima印第安人被認(rèn)為是易患糖尿病的類型，但生活在墨西哥的Pima印第安人的糖尿病患病率遠(yuǎn)低于美國(guó)西南的同族人群，而二者遺傳背景相同。因此，如果我們能了解清楚基因和環(huán)境的相互作用，那么精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將前進(jìn)一大步。

另一方面，已知的遺傳學(xué)信息已經(jīng)能夠在疾病預(yù)防上起到一定的作用。在糖耐量異常人群中進(jìn)行的4大里程碑研究（中國(guó)的大慶研究、芬蘭的DPS研究、美國(guó)的DPP研究和印度的IDPP研究）已經(jīng)證明二甲雙胍和生活方式干預(yù)都將產(chǎn)生一定的預(yù)防2型糖尿病的效果。但如前文所述，如果二甲雙胍的藥物基因組學(xué)信息提示不宜用二甲雙胍，則我們應(yīng)該向患者推薦單純生活方式干預(yù)。這也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)能夠給預(yù)防工作帶來(lái)的益處。

隨著各種測(cè)序技術(shù)的自動(dòng)化程度不斷提高和價(jià)格不斷下降，我們不僅可以透徹掌握DNA的信息（基因組學(xué)），也可以方便地獲得mRNA的信息（轉(zhuǎn)錄組學(xué)）和蛋白質(zhì)的信息（蛋白質(zhì)組學(xué)），此外還有表觀遺傳組學(xué)、代謝組學(xué)等等。通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)的思想，整合這些信息，理解疾病的致病機(jī)理，將是未來(lái)的發(fā)展方向。